L-glutamine
Het aminozuur L-glutamine komt van alle vrije aminozuren het meest veelvuldig voor in de bloedsomloop. Hoge concentraties worden aangetroffen in long-, lever- en maagweefsel. Skeletspierweefsel bevat de hoogste concentratie glutamine, goed voor zo’n 60% van de totale lichaamsvoorraad. De belangrijkste ‘afnemers’ zijn het spijsverteringskanaal, de lever, de nieren en het immuunsysteem. De darmen benutten zo’n 30% van de beschikbare L-glutamine. Immuuncellen verbruiken net zo veel of zelfs meer L-glutamine dan glucose als brandstof. Zo is het aminozuur essentieel voor de proliferatie van lymfocyten, de productie van cytokinen, de fagocytische en secretoire activiteit van macrofagen en de fagocytische activiteit van neutrofielen. L-glutamine is een van de weinige aminozuren die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren.
Onder normale omstandigheden is glutamine een niet-essentieel aminozuur, aangezien ons lichaam het in voldoende mate kan synthetiseren uit glutamaat en ammonia met behulp van het enzym glutamine synthetase. In ernstige (katabole of metabole) stresssituaties is glutamine essentieel voor het handhaven van de darmfunctie, de immuunrespons en de aminozuur-homeostase. De vraag overstijgt dan de synthesecapaciteit van het lichaam en via de voeding moet extra glutamine beschikbaar komen, door katabolisme van voedingseiwitten of via suppletie. Bepaalde lichamelijke condities, zoals langdurige stress, bloedvergiftiging, verwondingen, uitputting, uithongering of het gebruik van bepaalde medicatie (glucocorticoïden), beïnvloeden in sterke mate de intracellulaire glutaminewaarden in skeletspieren. Tijdens katabole stress bij zware verwondingen of ernstige ziekte kunnen glutaminewaarden zelfs met meer dan 50% afnemen. Daarom wordt glutamine tot de semi- of conditioneel essentiële aminozuren gerekend.
Bron: Wikipedia
Darmpermeabiliteit
L-glutamine speelt een bijzonder belangrijke rol bij integriteit van de intestinale barrière. Een gezond darmslijmvlies scheidt antistoffen af, waaronder SIgA (Secretory Immunoglobuline A) dat ongewenste indringers, zoals schimmels, bacteriën en parasieten, onschadelijk maakt en voorkomt dat ze zich aan de darmwand hechten. Ook onvolledig verteerde eiwitten en voedselresten worden tegengehouden. Een goed functionerende intestinale barrière moet echter ook een bepaalde mate van doorlaatbaarheid hebben, zodat nuttige stoffen in de bloedsomloop kunnen worden opgenomen. De darmvlokken of villi vergroten het oppervlak van de darm, waardoor voedingsstoffen gemakkelijk kunnen worden opgenomen. De opname kan door de cellen heen (transcellulair) of via kleine openingen tussen de cellen (paracellulair, zie figuur) plaatsvinden. Tussen de cellen van de darmwand bevinden zich smalle kanalen. De cellen van de darmwand bevatten speciale eiwitten die als spiertjes werken en ervoor zorgen dat de kanalen open of dicht gaan. Deze complexe structuren worden tight junctions genoemd en bestaan uit transmembraaneiwitten, zoals occludine, claudine-1, claudine-3, en perifere membraaneiwitten, zoals ZO (zonula occludens)-1, ZO-2 en ZO-3.
Onder andere stress en voedingsfactoren kunnen de werking van tight junctions negatief beïnvloeden, maar ook een tekort aan L-glutamine veroorzaakt atrofie van darmvlokken, minder expressie van tight junction-proteïnen en daardoor een verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand. Bij een verhoogde doorlaatbaarheid van de darm kunnen moleculen die onder normale omstandigheden worden tegengehouden, zoals onvolledig verteerde eiwitten of andere onverteerde voedingsstoffen, wél de bloedsomloop bereiken en allerlei ongemakken en aandoeningen veroorzaken. En uiteindelijk kunnen ook bacteriën, schimmels of parasieten zich toegang verschaffen.
De mate van doorlaatbaarheid en integriteit van de darm kan worden vastgesteld aan de hand van de uitscheiding via de urine van lactulose en mannitol, twee onverteerbare suikers, en hun ratio (darmpermeabiliteitstest). De relatief kleine mannitolmoleculen worden transcellulair opgenomen, de grotere lactulosemoleculen paracellulair. De hoeveelheid mannitol in urine is verlaagd bij atrofie van de darmvilli en de hoeveelheid lactulose in urine is verhoogd als de tight junctions niet meer goed functioneren en de darm lekt. De lactulose/mannitol-ratio geeft informatie over de integriteit van de darmmucosa.
Uit meerdere onderzoeken is naar voren gekomen dat glutaminesuppletie de integriteit van de intestinale barrière kan helpen herstellen. Zo remt L-glutamine de oxidatieve stress en ontstekingsprocessen als gevolg van een verhoogde doorlaatbaarheid van de darm en verbetert de expressie van tight junction-proteïnen.
In een Chinees onderzoek werden 21 dagen oude biggen bij hun moeder weggehaald en overgezet van borstvoeding op flesvoeding. Als gevolg van het scheiden van de biggen van hun moeder en de overgang op flesvoeding namen de darmpermeabiliteit met 40% en de waarden van CRH (Corticotropin Releasing Hormone; wordt afgescheiden als gevolg van stress) met maar liefst 470% toe. Tevens werd een afname van de expressie van enkele tight junction-proteïnen waargenomen in vergelijking met biggetjes die nog wel borstvoeding kregen. Toevoeging van L-glutamine aan de flesvoeding verbeterde de darmpermeabiliteit, de conditie van de darmvlokken en de aanwezigheid van tight junction-eiwitten, en verminderde de CRH-waarden in de darm.
Uit vervolgonderzoek is gebleken dat de cruciale rol van L-glutamine voor de barrièrefunctie van de darmwand bestaat uit het reguleren van de expressie en distributie van tight junction-eiwitten via de zgn. CaMK kinase 2-AMP-geactiveerde proteïne kinase (CaMKK2-AMPK) signaalroute.
In een Franse studie werd bij twaalf patiënten met prikkelbare darm syndroom met overheersend diarree (PDS-D) een biopt van het darmslijmvlies genomen. PDS-D-patiënten hebben een verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand en een verminderde expressie van tight junctions. De biopten werden geïncubeerd in kweekmedia met L-glutamine en daarbij werd het effect op de tight junction-eiwitten claudine-1 en occludine bekeken. L-glutamine verhoogde de expressie van claudine-1, maar niet van occludine. Het effect van L-glutamine was groter naarmate de tight junction expressie sterker was verminderd.
Uit een Amerikaans gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek komen opmerkelijke resultaten van glutamine-suppletie bij PDS-D naar voren. 106 patiënten die als gevolg van een darminfectie PDS-D en een verhoogde darmpermeabiliteit hadden ontwikkeld werden in twee groepen verdeeld voor een acht weken durende interventie. De ene groep (54) kreeg driemaal daags 5 g L-glutamine, de andere groep (52) een placebo. Primair einddoel was een daling van 50 punten of meer op de IBS-SSS (Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System; een scoresysteem dat de ernst van de PDS-symptomen meet). Na acht weken hadden maar liefst 43 patiënten (79,6%) in de glutamine-groep en slechts 3 (5,8%) in de placebogroep het einddoel bereikt. Glutaminesuppletie verlaagde de IBS-SSS score (van 301 naar 181) en de dagelijkse frequentie van de stoelgang (van 5,4 naar 2,9), verbeterde de vorm van de ontlasting volgens de Bristol-stoelgangschaal (van 6,5 naar 3,9) en verminderde de darmpermeabiliteit. De intestinale hyperpermeabiliteit (verhoogde lactulose/mannitol-ratio’s in urine) werd genormaliseerd in de glutamine-groep maar niet in de placebogroep.
Wondgenezing
L-glutamine kan ook van belang zijn voor de genezing van brandwonden of wonden als gevolg van een chirurgische ingreep of een ongeval. De immuuncellen die betrokken zijn bij de wondgenezing zijn voor hun goed functioneren afhankelijk van voldoende L-glutamine als brandstof. Door de verhoogde celdeling en DNA- en eiwitsynthese is er behoefte aan extra glutamine. Echter, als gevolg van zware verwondingen kan de beschikbaarheid van glutamine juist drastisch dalen, waardoor de wondgenezing wordt vertraagd. In dieronderzoek blijkt een hoge dosis L-glutamine (1 g/kg lichaamsgewicht) de wondgenezing te bevorderen: verkleining van het wondoppervlak, kortere epithelisatiefase, en verhoogde wondcontractie en collageensynthese.
40 patiënten met ernstige brandwonden (50-80% van het lichaam, 20-40% derdegraadsverbrandingen) kregen in een Chinese studie enterale voeding, al dan niet verrijkt met L-alanyl-L-glutamine (350 mg L-glutamine per kg lichaamsgewicht), vanaf de eerste tot en met de twaalfde dag na de verbranding. Bij patiënten die glutamine kregen herstelden de verlaagde serumwaarden L-glutamine en de verhoogde darmdoorlaatbaarheid als gevolg van de verbranding sneller dan in de controlegroep. In beide groepen waren de endotoxine-waarden verhoogd, maar na drie dagen suppletie daalden deze significant in de glutamine-groep. Verder duurde het ziekenhuisverblijf voor deze groep korter (67 in plaats van 73 dagen) en verliep de wondgenezing voorspoediger: na 30 dagen was 86% van de wonden genezen (72% in de controlegroep).
Aan een soortgelijk onderzoek namen 48 ernstig verbrande patiënten deel met (als gevolg van de verbranding) aanzienlijk verlaagde plasma-glutaminewaarden, een ernstig aangetaste afweerfunctie en verlaagde cellulaire immuniteit. 25 van hen kregen 500 mg/kg L-glutamine samen met hun (sonde)voeding, de overige patiënten kregen een placebo (L-glycine). Na 14 dagen waren de plasmawaarden glutamine in de interventiegroep significant hoger dan in de controlegroep en de darmdoorlaatbaarheid verminderd. Ook was de cellulaire immuniteit verbeterd: hogere lymfocytentransformatie, CD4+/CD8+-ratio en interleukine-2 (IL-2)-waarden. Glutaminesuppletie leek echter geen invloed te hebben op de humorale immuniteit. Wel genazen de wonden bij de patiënten in de glutaminegroep beter en was hun verblijf in het ziekenhuis korter.
Blijkens een Iraans dieronderzoek kan glutaminesuppletie ook raadzaam zijn na een reconstructieve of plastisch chirurgische ingreep waarbij huidlappen worden gebruikt voor herstel van grote beschadigingen, bijvoorbeeld een borstreconstructie of het afdekken van een amputatiestomp. Een regelmatig voorkomende complicatie bij een dergelijke ingreep is huidflapnecrose. De belangrijkste oorzaken van necrose zijn ischemie en onvoldoende veneuze drainage. Zowel L-alanyl-L-glutamine als L-glutamine (750 mg/kg oraal) verbeterde de neovascularisatie en de overleving van huidlappen bij ratten.
IC-patiënten
Onderzoekers van het Medisch Centrum Leeuwarden hebben vastgesteld dat 34% van de patiënten na een cardiothoracale (hart-, long- of aorta-) operatie lage plasma-glutaminespiegels heeft. Om duidelijkheid te krijgen of de spiegels al laag waren voor de operatie of juist het gevolg van de operatie werd van 90 patiënten bloed afgenomen voordat ze een hartoperatie met gebruik van de hart-long machine ondergingen en bij opname op de IC na de operatie. Plasmaglutamine was lager na de operatie dan ervoor, mogelijk het resultaat van een ontstekingsreactie op een infectie als gevolg van de operatie. De onderzoekers vonden geen verband tussen de duur van de extracorporale circulatie of afsluiting van de aorta en de verandering van de glutaminespiegels. In eerdere onderzoeken is al een verband gevonden tussen lage plasma-glutaminespiegels bij IC-patiënten en een ongunstige afloop, dus preoperatieve glutaminesuppletie lijkt een mogelijkheid om de kansen te verbeteren.
In meerdere reviews zijn gunstige effecten van glutaminesuppletie bij ernstig zieke patiënten gevonden. Uit een Chinese review blijkt dat toevoeging van L-glutamine aan enterale voeding het risico op een ziekenhuisinfectie met 28% vermindert en het ziekenhuisverblijf verkort. Een Cochrane-review uit 2014 vond bescheiden bewijs dat glutaminesuppletie de kans op infectie verkleint, de tijd aan de beademing verkort en mogelijk het ziekenhuisverblijf verkort bij ernstig zieke of chirurgische patiënten. Glutamine lijkt geen effect te hebben op de kans op overlijden en op de lengte van het verblijf op de IC.
Braziliaanse wetenschappers hebben het effect van glutaminesuppletie onderzocht bij ernstig zieke kinderen op de IC. Vijf kinderen kregen 300 mg/kg L-glutamine enteraal en vier kinderen 300 mg/kg caseïne (controlegroep) gedurende vijf dagen. In de controlegroep kregen drie kinderen (75%) septische complicaties tegenover slechts een kind (20%) in de glutaminegroep. Bovendien overleden twee patiëntjes in de controlegroep aan bacteriële infecties. Glutamine verminderde het aantal dagen op de IC, aan de kunstmatige beademing en in het ziekenhuis, zij het niet statistisch significant.
In een Amerikaans onderzoek blijkt suppletie van L-glutamine met antioxidanten het verlies van lichaamscelmassa bij aidspatiënten tegen te gaan.
Sport en inspanning
Ook sporters kunnen baat hebben bij L-glutamine, zeker bij extreme inspanning. Chronische suppletie met L-glutamine herstelt verhoogde darmpermeabiliteit als gevolg van lichamelijke inspanning en herstelt immunosuppressie door remming van pro-inflammatoire NF-κB signalering. Deze effecten gaan gepaard met de activering van het heat shock protein HSP70 (heat shock proteins behoren tot de zgn. chaperonne-eiwitten, die de vouwing van eiwitten begeleiden en slecht gevouwen eiwitten hervouwen, en worden aangemaakt door cellen als reactie op lichamelijke stress, bijvoorbeeld hitteshock, blootstelling aan kou of uv-licht, bij wondgenezing of bij remodellering van weefsel).
In een Brits onderzoek met meer dan 200 renners en roeiers werden de laagste ontstekingswaarden gemeten bij middellangeafstandslopers en de hoogste bij renners na een marathon of ultramarathon en bij eliteroeiers na een zware training. De atleten namen deel aan verschillende intensieve oefeningen in hun discipline en kregen direct na afloop en twee uur later een drankje met L-glutamine of een placebodrank. 151 van hen vulden in de week na de inspanning een vragenformulier in. Daaruit bleek dat het percentage atleten dat geen ontstekingen had aanzienlijk hoger was in de glutaminegroep dan in de placebogroep: 81% tegenover 49%.
Een groep van 24 atleten nam deel aan een periode van zes weken zware training. Vanaf halverwege de trainingsperiode kreeg de ene helft dagelijks 10 g L-glutamine en de andere helft een placebo. Na de training was het percentage (pro-inflammatoire) CD8+-cellen bij atleten in glutaminegroep lager dan bij het begin, terwijl dit in de placebogroep gelijk was gebleven. Bij de atleten die glutamine hadden gekregen was ook de CD4+/CD8+-ratio en de activiteit van NK-cellen na de training hoger dan in de placebogroep.
In een Amerikaans onderzoek met zeven duursporters (twee mannen, vijf vrouwen, gemiddelde leeftijd 26 jaar) is het effect onderzocht van een enkele dosering L-glutamine vlak voor een duursportinspanning op de darmpermeabiliteit en de activering van HSP70. Twee uur voorafgaand aan een uur lang rennen op een loopband bij 30°C op 70% VO2MAX (maximale zuurstofopnamevermogen) kregen de sporters een suikervrije citroendrank met L-glutamine (900 mg/kg vetvrije massa) of zonder toevoeging (placebo). Voorafgaand aan, direct na en twee en vier uur na de inspanning werden bloedmonsters genomen. Consumptie van de glutaminedrank zorgde voor het uitblijven van een verhoging van de darmpermeabiliteit als gevolg van de inspanning, die wel optrad in de placebogroep. Verder waren de plasmawaarden van endotoxinen en TNF-α (ontstekingsbevorderende cytokine) vier uur na de inspanning lager in de glutaminegroep dan in de placebogroep. Glutamine zorgde ook voor een hogere expressie van HSP70 vlak voor en twee uur na de inspanning en van IκBα (celeiwit dat de NF-κB signalering remt) vier uur na inspanning. De onderzoekers concluderen dat ook een eenmalige dosering L-glutamine verhoogde darmpermeabiliteit en ontstekingsgevoeligheid na inspanning kan voorkomen.
Uit een vergelijkbare Britse studie komt naar voren dat ook een eenmalige lagere dosering van 250 mg L-glutamine per kg vetvrije massa al een gunstig effect op de darmdoorlaatbaarheid kan hebben.
Overige
Brandweerlieden die betrokken zijn bij het bestrijden van bosbranden moeten vaak zeer zware lichamelijke inspanningen leveren onder extreme omstandigheden. Uit een Amerikaans onderzoek blijkt dat glutaminesuppletie ook het herstel na het bestrijden van een (gesimuleerde) bosbrand kan verbeteren. Elf mannen en vrouwen namen op twee opeenvolgende dagen deel aan een gesimuleerde bosbrandbestrijding in een klimaatkamer (38°C, 35% luchtvochtigheid). Voor en na de inspanning kregen ze L-glutamine of een placebo. Voor, direct na en vier uur na de inspanning werden de subjectieve vermoeidheid en markers van ontsteking en cellulaire stress gemeten.
Glutaminesuppletie resulteerde in minder schade aan het maagdarmstelsel, minder subjectieve vermoeidheid en minder ervaren inspanning. Ook werden hogere HSP70- en IκBα-waarden gemeten dan in de placebogroep.
Uit recent dieronderzoek is naar voren gekomen dat L-glutamine wellicht een rol als antidepressivum kan spelen. Bij depressieve patiënten worden vaak lage waarden van glutamaat en L-glutamine en hypoactiviteit van de mediale prefrontale cortex (gebied in de hersenen dat is geassocieerd met controle van emoties en dat gevoelig is voor stress) gezien. Deze hypoactiviteit houdt mogelijk verband met verminderde glutamaterge signalering, die weer het gevolg is van de lage glutamaat- en glutaminewaarden. Muizen met een depressie als gevolg van chronische stress bleken inderdaad lage glutamaat- en glutaminewaarden en weinig spontaan exciterend postsynaptisch potentiaal (sEPSP) van glutamaterge neuronen in de mediale prefrontale cortex te hebben. Ook was er sprake van een verminderde activiteit van glutamine synthetase, een katalysator bij de vorming van L-glutamine door binding van ammonia aan glutamaat. Verdere remming van glutamine synthetase verlaagde de glutamaat- en glutaminewaarden en versterkte depressief gedrag met weinig sEPSP.
Glutaminesuppletie verbeterde de glutamaterge neurotransmissie, verhoogde de glutamaat- en glutaminewaarden in de mediale prefrontale cortex en verminderde depressief gedrag als gevolg van chronische stress.
Het (langdurig) gebruik van hoge doseringen aminozuren kan een nadelig effect hebben op het functioneren van de nieren. Onderzoekers van de universiteit van Shiraz hebben echter in een recente review vastgesteld dat hoge doseringen L-glutamine zowel op korte termijn (20-30 g binnen een paar uur) als op lange termijn (viermaal daags 100 mg/kg gedurende twee weken) geen bijwerkingen van betekenis geven bij gezonde atleten. Wel is voorzichtigheid geboden bij patiënten met diabetische nefropathie. Bij hen kunnen hoge doseringen L-glutamine leiden tot glomerulosclerose en verhoging van de serum creatininewaarden.
(WD)