Lactoferrine

Lactoferrine is een ijzerbindend eiwit (glycoproteïne) dat deel uitmaakt van een groep transporteiwitten, de transferrines. De naam is een samentrekking van de voedingsbron waarin de stof voor het eerst werd aangetroffen (melk; Latijn: lac) en de eigenschap dat het ijzer, in de vorm van ferri-ionen (Fe³⁺), kan binden. De molecuulstructuur van lactoferrine bevat een polypeptideketen die zodanig is gevouwen dat er twee delen zijn die elk een Fe³⁺-ion kunnen binden. Lactoferrine is in staat om vrije ijzerionen te binden in een brede range van pH-waarden. Dit maakt het eiwit tot een goed ijzertransporteur en een krachtig antioxidant.
Lactoferrine komt van nature niet alleen in de voeding voor, maar ook in vele lichaamsvloeistoffen. Moedermelk bevat circa 1-2 mg/ml en colostrum zelfs circa 7 mg/ml. Verder wordt het in geringe hoeveelheden aangetroffen in onder meer bronchiaal, neus-, intestinaal en vaginaal slijm, speeksel, traanvocht, zaadvloeistof en pancreassap. Daarnaast kunnen neutrofiele granulocyten lactoferrine produceren.
Lactoferrine beschikt over vele gunstige eigenschappen: het is een ontstekingsremmer, antioxidant, ontplooit antimicrobiële en antivirale activiteiten en herstelt ijzertekorten en de ijzerhomeostase, bijvoorbeeld bij ijzergebreksanemie of tijdens de zwangerschap.
Lactoferrine is ook een krachtige immuun modulator, zowel bij aangeboren als adaptieve immuunreacties. Het eiwit speelt een belangrijke rol bij de proliferatie, rijping en activering van antigeen presenterende cellen, met name macrofagen, dendritische cellen en B-lymfocyten van het humorale systeem, en reguleert onder andere de activiteit van leukocyten, pro-inflammatoire cytokinen en natural killer (NK-)cellen.
Het hoge gehalte aan lactoferrine in colostrum en moedermelk helpt de baby na de geboorte bij de bescherming tegen virale en bacteriële infecties en draagt bij aan de ontwikkeling van een goed functionerend immuunsysteem voor de rest van het leven. Maar ook voor de geboorte speelt lactoferrine al een belangrijke rol. Tijdens de zwangerschap verhindert het eiwit dat het immuunsysteem van de moeder reageert op de vreemde eiwitten van de vader die door de foetus worden afgegeven.
Verder beschikt lactoferrine over anticarcinogene eigenschappen, zowel bij de preventie als bij de behandeling van tumoren. Het eiwit heeft een hoge selectiviteit voor kankercellen en remt in-vitro de invasie, verplaatsing, overleving en vermeerdering van tumorcellen. Daarnaast zet het kankercellen aan tot apoptose. In gezonde cellen fungeert lactoferrine juist als een groeifactor.

Infecties
Veel microben zijn afhankelijk van ijzer voor hun voortbestaan. Dankzij het ijzerbindend vermogen kan lactoferrine de groei van microben remmen en het aanpassingsvermogen, de beweeglijkheid, de aggregatie en de vorming van biofilms van pathogene bacteriën remmen. Bij chronische infecties van slijmvliesoppervlakken zijn de pathogene bacteriën vaak gegroepeerd in biofilms. Zowel het immuunsysteem als antibiotica kunnen deze biofilms nauwelijks bestrijden. Door ijzer uit de omgeving weg te vangen veroorzaakt lactoferrine een soort oppervlakterimpelingen waarbij de bacteriën over het slijmvliesoppervlak gaan dwalen in plaats van clusters en biofilms te vormen.
Vooral Stafylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus, Klebsiella pneumoniae, Helicobacter pylori en Clostridium blijken zeer gevoelig voor het onthouden van ijzer door lactoferrine. Zodoende kan lactoferrine ook een gezonde balans in de darmflora bevorderen, aangezien ‘goede’ darmbacteriën, zoals Lactobacillus acidofilus, Bifidobacterium bifidum en Lactobacillus rhamnosus GG veel minder last lijken te hebben van een ijzertekort in de omgeving.

Lactoferrine is niet alleen een belangrijke factor in de eerstelijns verdediging tegen infecties van slijmvliezen maar treedt ook regulerend op bij andere infectieprocessen. Anders dan door het wegvangen van ijzer grijpt lactoferrine zelf aan op de oppervlakken van microben, virussen en lichaamscellen en voorkomt daarmee dat pathogenen zich aan de celwand hechten. In de beginfase van een virale infectie blokkeert lactoferrine de celreceptoren of bindt zich direct aan viruspartikels (zowel bij virussen met als zonder envelop) en voorkomt daarmee het binnendringen van het virus in de gastcel. Tevens wakkert lactoferrine de systemische immuunrespons aan bij een virale infectie.

In meerdere in-vitro en dieronderzoeken is vastgesteld dat lactoferrine infectie met griepvirussen kan verhinderen en de ernst van een infectie van verminderen. Bij muizen die waren geïnfecteerd met een influenzavirus verminderde lactoferrine de ernst van longontsteking door de infiltratie van ontstekingscellen in de longen te onderdrukken. Een combinatie van lactoferrine en immunoglobulinen uit melk blijkt gunstig bij een verkoudheid. 90 Australiërs met regelmatig klachten aan de bovenste luchtwegen kregen 90 dagen lang 600 mg van de combinatie of een placebo. Gedurende deze periode werden 112 gevallen van verkoudheid gemeld in de placebogroep tegenover slechts 48 in de lactoferrine-groep. De verkoudheden in de lactoferrine-groep waren minder ernstig en gingen bovendien gepaard met minder symptomen en ziektedagen.

Mensen met een hiv-infectie hebben vaak een tekort aan lactoferrine. In een Franse studie zijn de plasmawaarden lactoferrine van 97 mensen, 45 hiv-1-patiënten met symptomen, 22 zonder symptomen en 30 gezonde mensen als controle, in kaart gebracht. Uit de resultaten bleek dat de lactoferrinewaarden significant lager waren bij hiv-patiënten dan in de controlegroep en dat de waarden afnamen naarmate de ziekte verder was gevorderd.
Bij sommige aidspatiënten kan een tekort aan lactoferrine in het traanvocht het droge ogen of sicca syndroom tot gevolg hebben. Deze aandoening wordt gekenmerkt door te weinig traanvocht (gevoel van zand in de ogen) en een degeneratie van het oogweefsel.

Uit in-vitro onderzoek met menselijke levercellen is gebleken dat lactoferrine direct aangrijpt op het hepatitis C-virus en daarmee voorkomt dat het virus de cellen binnendringt. Tevens is vastgesteld dat het eiwit vermeerdering van het virus in reeds geïnfecteerde cellen kan remmen.
In een Japanse studie is gekeken naar de langetermijneffecten van lactoferrine-suppletie bij patiënten met chronische hepatitis C. Van een groep van 63 patiënten kregen er 36 1 jaar lang dagelijks 600 mg lactoferrine en de overigen niets extra. De serumwaarden van het pro-inflammatoire IL-18 namen toe door lactoferrine-suppletie, waren na 3 maanden significant hoger dan voor de interventie en namen daarna weer langzaam af. Met de toename van IL-18 stegen ook de bloedwaarden van interferon gamma (IFN-γ) en andere Th1-cytokinen, hetgeen duidt op geactiveerde cellulaire afweer. In de controlegroep werden deze veranderingen niet gezien.
Lactoferrine vergroot ook de effectiviteit van de behandeling van chronische hepatitis C met ribavirine en interferon. Van een groep van 111 patiënten met chronische hepatitis C kreeg de ene helft eerst 8 weken lang lactoferrine en daarna 24 weken lang lactoferrine plus de combinatie ribavirine en interferon. De andere helft (controlegroep) kreeg 24 weken lang alleen ribavirine en interferon. Na de lactoferrine monotherapie was de gemiddelde virus RNA-titer van hepatitis C significant verlaagd. Bovendien was de aanhoudende virologische respons in de lactoferrine-groep significant hoger dan in de controlegroep: 55% tegenover 18%. De onderzoekers concluderen dat lactoferrine door het verlagen van de hepatitis C RNA-titer de effectiviteit van de behandeling met ribavirine en interferon kan vergroten.
In hoge doseringen (3,6 g/dag) blijkt lactoferrine bij patiënten met chronische hepatitis C tevens de oxidatieve stress significant te verlagen. De overmaat aan oxidatieve stress als gevolg van hepatitis C-infectie is een belangrijke oorzakelijke factor bij het ontstaan van leverkanker.

Ook bij de herpes simplex virussen HSV-1 en HSV-2 zou lactoferrine bescherming kunnen bieden. In een studie met muizen die waren geïnfecteerd met HSV-1 voorkwam toevoeging van lactoferrine aan het voer gewichtsverlies. Bovendien ging de productie van Th1-cytokinen, waaronder IL-12, IL-18 en IFN-γ, omhoog, wat de bescherming tegen een HSV-1 infectie zou kunnen verbeteren.
In een onderzoek werden ratten met een verzwakte weerstand geïnfecteerd met het cytomegalovirus. Na vier weken behandeling met lactoferrine was de virale belasting in de speekselklieren tot een tiende gedaald.

Ten slotte blijkt lactoferrine in-vitro effectief tegen replicatie van het Toscana-virus, een zandvliegkoortsvirus dat vooral in de landen rond de Middellandse Zee in opkomst is en bij de mens neurologische aandoeningen kan veroorzaken. In de zomermaanden is het in Italië verantwoordelijk voor circa 80% van de gevallen van meningitis bij kinderen. Tot op heden is er geen vaccin of effectieve behandeling tegen het Toscana-virus beschikbaar.

Kinderen
Zoals eerder al aangegeven is de aanwezigheid van hoge gehaltes lactoferrine in colostrum en moedermelk van groot belang voor de bescherming van de pasgeboren baby tegen infecties en de verdere ontwikkeling van zijn of haar immuunsysteem. Ernstig ziekte baby’s en baby’s met een zeer laag geboortegewicht (< 1.500 g) hebben vaak moeite met het verdragen van voeding en moeten daardoor de lactoferrine uit moedermelk ontberen. Daarnaast hebben ze een verhoogd risico op bacteriële sepsis en de vaak dramatische gevolgen daarvan. In diverse studies is gekeken of lactoferrine-suppletie zinvol zou kunnen zijn voor deze jonge kinderen.
Italiaanse onderzoekers gaven 472 baby’s met een zeer laag geboortegewicht direct vanaf de geboorte een maand lang lactoferrine (100 mg/dag), lactoferrine plus Lactobacillus rhamnosus GG (LGG; 6 x 10⁹ kve) of een placebo. In de behandelgroepen kwam significant minder zgn. late onset sepsis (72 uur of later na de geboorte) voor dan in de placebogroep: 9 baby’s (5,9%) in de lactoferrine-groep, 7 baby’s (4,6%) die lactoferrine plus LGG kregen en 29 baby’s (17,3%) in de placebogroep. Dit gold voor zowel bacteriële als schimmelinfecties. Suppletie had ook een gunstig effect op de sterfte als gevolg van de infectie. In de placebogroep stierven 8 baby’s, terwijl in de lactoferrine plus LGG-groep 1 baby en in de lactoferrine-groep geen enkele baby overleed. In een vervolgstudie van dezelfde onderzoeksgroep bleek dat lactoferrine zowel alleen als in combinatie met LGG de incidentie van en het overlijden aan necrotiserende enterocolitis significant verminderde. Necrotiserende enterocolitis is een ernstige darmontsteking die gepaard gaat met een verminderde doorbloeding van de darm waardoor delen van de darm kunnen afsterven en komt vooral voor bij te vroeg geboren kinderen.
Lactoferrine heeft ook gunstige effecten bij buikgriep (gastro-enteritis), veroorzaakt door het rotavirus of het norovirus. Bij kleuters verminderde dagelijkse suppletie van lactoferrine de kans op buikgriep door het norovirus. In een andere studie verminderde het gebruik van lactoferrine bij kinderen met rotavirus-buikgriep de ernst van de klachten, maar werd geen significante vermindering van de kans op infectie gezien. Japanse onderzoekers hebben vastgesteld dat regelmatige consumptie van yoghurt of zuiveldranken met 100 mg lactoferrine de kans op buikgriep verminderde, vergeleken met groepen die deze producten minder vaak namen.
Darminfectie door de parasiet cryptosporidium komt regelmatig voor bij kinderen. De voornaamste klachten die kunnen optreden zijn hevige buikkrampen, diarree en algehele zwakte. Kinderen jonger dan 5 jaar en mensen met een verminderde afweer (aidspatiënten) hebben ernstigere ziekteverschijnselen. In-vitro blijkt lactoferrine in staat het infectieproces van Cryptosporidium parvum te kunnen verstoren. Het eiwit doodt vrijgekomen sporozoïeten voordat ze de epitheelcellen van de gastheer kunnen binnendringen. Overigens heeft lactoferrine geen effect op de oöcysten (omhulsel waarin zich de sporozoïeten bevinden) en op de vermenigvuldigingsprocessen in de membraan van de gastcellen.

Overige
– IJzertekort. Veel sporters, en dan vooral diegenen die aan duursporten doen, kunnen last krijgen van zogenaamde sportanemie als gevolg van een ijzertekort. Gebrekkige inname van ijzer en proteïnen, hemolyse als gevolg de toegenomen bloedcirculatie bij zware inspanning en ijzerverlies via zweet, urine en stoelgang zijn enkele mogelijke oorzaken. Vooral vrouwelijke langeafstandslopers die menstrueren en streng op hun gewicht letten kunnen gemakkelijk sportanemie ontwikkelen. Japanse onderzoekers hebben juist bij deze groep bekeken of lactoferrine sportanemie kon verminderen of voorkomen. 16 langeafstandsloopsters (gemiddelde leeftijd 20 jaar) kregen 8 weken lang dagelijks ofwel 1.800 mg lactoferrine plus 6 mg ijzer ofwel alleen 6 mg ijzer (controlegroep) terwijl ze gewoon bleven trainen. Voor en na de interventie moesten de meisjes 3.000 meter hardlopen. Gedurende de interventie daalden de serumwaarden ferritine, een indicator voor opgeslagen ijzer, in beide groepen, maar deze afname was alleen in de controlegroep significant. In de controlegroep daalden ook de serumwaarden van ijzer en het aantal rode bloedcellen, terwijl deze min of meer gelijk bleven bij de atletes die lactoferrine gebruikten. Verder waren in deze groep de lactaat bloedwaarden na 3.000 meter hardlopen aanzienlijk hoger na de interventie dan ervoor. In de lactoferrine-groep daarentegen waren de lactaatwaarden gelijk gebleven. Ook waren er in de controlegroep na afloop van de studie meer klachten over kortademigheid en een gevoel van malaise dan aan het begin. Dit was niet zo bij de meisjes die lactoferrine kregen. De onderzoekers concluderen dat de atletes in de controlegroep tijdens de 8 weken interventie ondanks de ijzersuppletie toch een ijzertekort hadden opgebouwd. Bij de andere meisjes had lactoferrine klaarblijkelijk voor een betere opname en/of aanwending van ijzer gezorgd.
Ook bij ijzergebreksanemie als gevolg van de zwangerschap (zwangerschapsanemie) kan het inzetten van lactoferrine zinvol zijn, zo blijkt uit een meta-analyse van vier studies met in totaal 600 vrouwen. Dagelijks 200-250 mg lactoferrine gedurende 4-8 weken verbeterde zwanger-schapsanemie in het tweede of derde trimester van de zwangerschap. De beste resultaten werden gezien bij vrouwen met matig ernstige anemie. Lactoferrine was net zo effectief is als behandeling met ijzersulfaat (150-250 mg/dag) maar gaf veel minder gastro-intestinale bijwerkingen.

– Acne vulgaris. Lactoferrine blijkt ook een gunstig effect te hebben op acne vulgaris. In een studie kregen 39 jongeren (gemiddelde leeftijd 17,5 jaar) 8 weken lang tweemaal daags een kauwtablet met lactoferrine uit koemelk. Aan het eind van de interventie waren de laesies met gemiddeld 22,5% afgenomen (inflammatoire laesies – 20,2%, non-inflammatoire laesies – 23,5%). Bij 30 van de 39 deelnemers (76,9%) was het totaal aantal laesies verminderd. In een groter opgezet Filipijns onderzoek kregen 164 deelnemers (leeftijd 13-40 jaar) met milde tot matige acne 3 maanden lang dagelijks een combinatie van 200 mg lactoferrine, 22 IE vitamine E (d-alfa tocoferyl acetaat) en 10 mg zink gluconaat of een placebo. Al na 2 weken was in de lactoferrine-groep het totaal aantal laesies afgenomen (gemiddeld – 14,5%) vergeleken met de placebogebruikers. De beste resultaten werden gezien in week 10: gemiddeld – 28,5% ten opzichte van placebo. Ook was in die week sprake van de grootste afname van comedonen of mee-eters (- 32,5%) en inflammatoire laesies (- 44%) in de behandelgroep. Aan het eind van de studie waren ook de talgwaarden verbeterd dankzij de lactoferrine-combinatie.

– Psychische stress. Nadat in dierstudies was vastgesteld dat lactoferrine psychische stress kan verminderen, hebben Japanse wetenschappers onderzocht of dit ook bij mensen het geval is. Daartoe kregen 16 studentes voorafgaand aan een rekentest 800 mg lactoferrine plus sojamelk of alleen sojamelk (placebo). Voor en na de test werden speekselmonsters genomen en gedurende het hele onderzoek werd de hartslag gemeten. De rekentest zorgde voor een verhoogde activiteit van amylase in speeksel, een biomarker voor activiteit van het sympathisch zenuwstelsel en voor lichaamsreacties op stress. In beide groepen was de toename ongeveer gelijk. In de placebogroep werden veranderingen in de hartslagvariabiliteit (HRV) waargenomen die duidden op een afbouw van stress na de rekentest. Bij de meisjes die lactoferrine hadden gebruikt waren deze veranderingen veel kleiner, hetgeen erop duidt dat de stressreactie tijdens de test bij hen minder was.

– Type II-diabetes. Uit een Egyptische studie met 60 tieners (gemiddelde leeftijd 14 jaar) met obesitas en type II-diabetes komt naar voren dat lactoferrine ook over antidiabetische eigenchappen beschikt. De ene helft van de kinderen kreeg naast de bestaande therapie dagelijks 250 mg lactoferrine, de andere helft niet. Na 3 maanden waren in de lactoferrine-groep de HbA1c-waarden (geglyceerd hemoglobine), BMI en het lipidenprofiel significant verbeterd ten opzichte van het begin van de studie. Bovendien waren de serumwaarden van de ontstekingsbevorderende cytokinen IL-1β, IL-6, IL-18 en TNF-α significant gedaald en was de oxidatieve stress afgenomen.

(WD)

Bronnen

• Siqueiros-Cendón T et al.: Immunomodulatory effects of lactoferrin; Acta Pharmacologica Sinica 35(5):557-566, 2014.
• Wyatt DA: Utilizing Bovine Colostrum to Combat Influenza and Other Viral Infections; Townsend Letter, dec. 2018.
• Röver DL: Lactoferrine: Fascinerende bondgenoot in de verdediging tegen endogene en exogene belagers; De Orthomoleculaire Koerier 19(2):5-10, 2004.
• Cutone A et al.: Lactoferrin’s Anti-Cancer Properties: Safety, Selectivity, and Wide Range of Action; Biomolecules 10(3):456, 2020.
• Superti F: Lactoferrin from Bovine Milk: A Protective Companion for Life; Nutrients 12(9):2562, 2020.
• Moreno-Expósito L et al.: Multifunctional capacity and therapeutic potential of lactoferrin; Life Sciences 195:61-64, 2018.
• Berlutti F et al.: Antiviral properties of lactoferrin – a natural immunity molecule; Molecules 16(8):6992-7018, 2011.
• Singh PK et al.: A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development; Nature 417(6888):552-555, 2002.
• Ammendolia MG et al.: Bovine lactoferrin-derived peptides as novel broad-spectrum inhibitors of influenza virus; Pathogens and Global Health 106(1):12-19, 2012.
• Scala MC et al.: Lactoferrin-derived Peptides Active towards Influenza: Identification of Three Potent Tetrapeptide Inhibitors; Scientific Reports 7(1):10593, 2017.
• Superti F et al.: Bovine Lactoferrin Prevents Influenza A Virus Infection by Interfering with the Fusogenic Function of Viral Hemagglutinin; Viruses 11(1):51, 2019.
• Shin K et al.: Effects of orally administered bovine lactoferrin and lactoperoxidase on influenza virus infection in mice; Journal of Medical Microbiology 54(Pt 8):717-723, 2005.
• Vitetta L et al.: The clinical efficacy of a bovine lactoferrin/whey protein Ig-rich fraction (Lf/IgF) for the common cold: a double blind randomized study; Complementary Therapies in Medicine 21(3):164-171, 2013.
• Defer MC et al.: Impairment of circulating lactoferrin in HIV-1 infection; Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-grand) 41(3):417-421, 1995.
• El-Fakharany EM et al.: Effectiveness of human, camel, bovine and sheep lactoferrin on the hepatitis C virus cellular infectivity: comparison study; Virology Journal 10:199, 2013.
• Ishii K et al.: Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients treated with oral lactoferrin for 12 months; Hepatology Research 25(3):226-233, 2003.
• Kaito M et al.: Effect of lactoferrin in patients with chronic hepatitis C: combination therapy with interferon and ribavirin; Journal of Gastroenterology and Hepatology 22(11):1894-1897, 2007.
• Konishi M et al.: Lactoferrin inhibits lipid peroxidation in patients with chronic hepatitis C; Hepatology Research 36(1):27-32, 2006.
• Fu N et al.: Role of Oxidative Stress in Hepatitis C Virus Induced Hepatocellular Carcinoma; Current Cancer Drug Targets 17(6):498-504, 2017.
• Wakabayashi H et al.: Lactoferrin for prevention of common viral infections; Journal of Infection and Chemotherapy 20(11):666-671, 2014.
• Beljaars L et al.: Inhibition of cytomegalovirus infection by lactoferrin in vitro and in vivo; Antiviral Research 63(3):197-208, 2004.
• Pietrantoni A et al.: Bovine lactoferrin inhibits Toscana virus infection by binding to heparan sulphate; Viruses 7(2):480-495, 2015.
• Telang S: Lactoferrin: A Critical Player in Neonatal Host Defense; Nutrients 10(9):1228, 2018.
• Manzoni P et al.: Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low-birth-weight neonates: a randomized trial; JAMA 302(13):1421-1428, 2009.
• Paredes JL et al.: Killing of Cryptosporidium sporozoites by Lactoferrin; American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 97(3):774-776, 2017.
• Koikawa N et al.: Preventive effect of lactoferrin intake on anemia in female long distance runners; Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 72(4):931-935, 2008.
• Abu Hashim H, Foda O, Ghayaty E: Lactoferrin or ferrous salts for iron deficiency anemia in pregnancy: A meta-analysis of randomized trials; European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology 219:45-52, 2017.
• Mueller EA et al.: Efficacy and tolerability of oral lactoferrin supplementation in mild to moderate acne vulgaris: an exploratory study; Current Medical Research and Opinion 27(4):793-797, 2011.
• Chan H et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the efficacy and safety of lactoferrin with vitamin E and zinc as an oral therapy for mild to moderate acne vulgaris; International Journal of Dermatology 56(6):686-690, 2017.
• Kamemori N et al.: Suppressive effects of milk-derived lactoferrin on psychological stress in adult rats; Brain Research 1029(1):34-40, 2004.
• Shinjo T et al.: Oral lactoferrin influences psychological stress in humans: A single-dose administration crossover study; Biomedical Reports 8(5):426-432, 2018.
• Mohamed WA, Schaalan MF: Antidiabetic efficacy of lactoferrin in type 2 diabetic pediatrics; controlling impact on PPAR-γ, SIRT-1, and TLR4 downstream signaling pathway; Diabetology and Metabolic Syndrome 10:89, 2018.

 

< Terug