Vitamine K2

Structuur van menachinon.

De vetoplosbare vitamine K bestaat uit een groep van verwante verbindingen waarvan het bestaan voor het eerst in 1929 werd verondersteld door de Deense wetenschapper Henrik Dam. In een studie met kippen zag Dam dat de dieren na twee tot drie weken op een cholesterolvrij dieet onderhuidse bloedingen kregen. Na verder onderzoek concludeerde hij dat dit kwam door een gebrek aan een voedingsstof die voor de bloedstolling zorgde en deze gaf hij de Deense naam Koagulations Vitamin. Meerdere studies volgden en in 1935 werd deze groep verbindingen erkend als een essentiële vitamine met lipofiele eigenschappen: vitamine K. In 1939 werden vitamine K1 (fylochinon) en K2 (menachinon) geïsoleerd.
Onze voeding bevat vooral vitamine K1, met name in groene bladgroenten als boerenkool, spinazie, sterkers, basilicum en peterselie. Vitamine K2 bestaat uit een groep isomeren die zich onderscheiden door de lengte van de isoprenyl-zijketens, menachinonen (MK-n), hoofdzakelijk MK-4, MK-7, MK-8, MK-9 en MK-10. Een langere keten resulteert in een grotere vetoplosbaarheid. Deze menachinonen worden geproduceerd door bepaalde bacteriën en komen niet of nauwelijks voor in de voeding, met uitzondering van roomboter, kaas, kwark en natto (gefermenteerde sojabonen). Daarnaast produceert de microbiota van de dikke darm vitamine K2, maar de opname daarvan is beperkt. De darmbacteriën die in staat zijn menachinonen te produceren, bevinden zich namelijk vooral op plaatsen waar vrijwel geen absorptie optreedt, onder meer doordat de daartoe benodigde gal er ontbreekt.
Vitamine K1 is vooral essentieel voor het activeren en goed functioneren van diverse eiwitten die de bloedstolling aansturen, de stollingsfactoren. Vitamine K2 is met name belangrijk om calcium op te slaan en vast te houden waar dat nodig is en om kalkafzettingen te voorkomen op plaatsen waar dat schadelijk kan zijn. Daardoor helpt vitamine K2 zowel tegen ontkalking en verzwakking van de botten als tegen gevaarlijke verkalking en verstarring van het cardiovasculaire systeem. Tevens speelt vitamine K2 een (bescheiden) rol bij de bloedstolling. Zowel vitamine K1 als K2 beschikken over antioxidant eigenschappen.
De belangrijkste werkingsmechanismen van vitamine K1 en K2 berusten op het activeren van Gla-eiwitten door middel van carboxylering (het toevoegen van een carboxyl- ofwel COOH-groep). Dit proces vereist de aanwezigheid van gamma-glutamylcarboxylase, een enzym waarbij vitamine K als noodzakelijke cofactor optreedt. Carboxylering zorgt ervoor dat de eiwitten sterke calciumbindende eigenschappen krijgen.
Het calciumbindend eiwit osteocalcine is van essentieel belang voor de botaanmaak. Osteocalcine en collageen zijn de belangrijkste eiwitten die in de botmatrix worden ingebouwd. Alleen osteocalcine dat is gecarboxyleerd door vitamine K2 kan zorgen voor afzetting van calcium in het botweefsel. Hoge concentraties ongecarboxyleerd (inactief) osteocalcine worden gezien als een biomarker van een vitamine K-tekort en worden in verband gebracht met een grotere kans op osteoporose en osteopenie (verlies van botmassa, botontkalking).
Het weefseleiwit Matrix Gla Proteïne (MGP) speelt een belangrijke rol bij het voorkomen van verkalking en verstijving van vaatwanden. Door vitamine K2 gecarboxyleerd MGP kan zich binden aan calcium en zodoende de calciumafzetting in zachte weefsels, waaronder de vaatwanden, remmen.
Ook hoge concentraties van ongecarboxyleerd MGP worden gezien als een biomarker van een vitamine K-tekort en worden in verband gebracht met een verhoogde arteriële stijfheid en aderverkalking en daarmee met een grotere kans op hart- en vaatcomplicaties.

Hart en bloedvaten
In een recente studie hebben onderzoekers van de universiteiten van Leuven, Hasselt en Maastricht de hemodynamische eigenschappen van een groep van 835 Belgen (gemiddelde leeftijd 49,7 jaar, 45,6% vrouw) in kaart gebracht en gekeken in hoeverre deze in relatie staan met inactief MGP. 341 deelnemers hadden hoge bloeddruk, van wie er 174 met bloeddrukverlagende medicijnen werden behandeld.
Met het toenemen van de plasmawaarden van inactief MGP namen ook de bloeddruk, polsgolfsnelheid (maat voor vaatstijfheid), centrale polsdruk en de voorwaartse en achterwaartse golf (aspecten van de bloeddruk) toe. In de groep met de hoogste waarden inactief MGP had bijna 60% hypertensie tegenover 29% in de groep met de laagste waarden.
Volgens de wetenschappers blijkt uit het onderzoek dat vitamine K2 een belangrijke rol speelt bij de bescherming van de vasculaire integriteit.
Hemodialysepatiënten krijgen vaak te maken met ernstige aderverkalking. Uit meerdere onderzoeken is een verband met de slechte vitamine K-status van deze patiënten naar voren gekomen. In een Duitse studie is het effect van vitamine K-suppletie op de activiteit van onder andere MGP en osteocalcine onderzocht. 53 stabiele hemodialysepatiënten en 50 gezonde personen (controlegroep) kregen zes weken lang dagelijks vitamine K2 (MK-7) in doseringen van 45 µg, 135 µg of 360 µg. Bij het begin van de interventie hadden de hemodialysepatiënten ongecarboxyleerde MGP- en osteocalcine-waarden die respectievelijk 8,4 en 4,5 keer hoger waren dan in de controlegroep. Vitamine K2-suppletie zorgde voor een tijd- en dosisafhankelijke daling van de plasmawaarden inactief MGP en osteocalcine. Bij een dosering van 135 µg/dag was het responspercentage voor verlaging van inactief MGP 73 en bij een dosering van 360 µg/dag zelfs 93%.
In een dubbelblind placebogecontroleerde studie van Maastricht University zijn de langetermijneffecten van vitamine K2 (MK-7) op arteriële stijfheid onderzocht. Aan het onderzoek namen 244 postmenopauzale vrouwen deel, van wie er 120 gedurende drie jaar dagelijks 180 µg MK-7 kregen en de rest een placebo. Aan de hand van meerdere metingen werd het effect op diverse aspecten van de vaatconditie vastgesteld. Drie jaar suppletie resulteerde in minder vaatstijfheid (afname van de carotis-femorale polsgolfsnelheid) in de hele groep. Bij vrouwen die aan het begin van het onderzoek een bovengemiddelde vaatstijfheid hadden werd bovendien een verbetering van de uiteenzetting van aderen (distensibiliteit) en van het verband tussen spanning en rek van de vaatwand (incrementele elasticiteitsmodulus; Young modulus) gevonden.
In de Rotterdam studie, een prospectieve cohortstudie onder inwoners (leeftijd 45+) van de Rotterdamse wijk Ommoord, is onder andere onderzocht in hoeverre de inname van vitamine K1 en K2 verband houdt met de kans op slagaderverkalking, hart- en vaatziekten of vroegtijdig overlijden. In het middelste en hoogste tertiel van vitamine K2-inname was de kans op overlijden aan een hart- of vaatziekte 27% respectievelijk 57% kleiner dan onder Rotterdammers die de laagste inname hadden. In deze tertielen was ook sprake van een lager risico op vroegtijdig overlijden (- 9% resp. -26%) en ernstige slagaderverkalking (- 29% resp. -52%). Er werd geen verband gevonden voor de inname van vitamine K1.
Ook uit een andere Nederlandse studie, met 16.057 vrouwen in de leeftijd van 49-70 jaar uit Utrecht en omgeving, blijkt een verband tussen vitamine K-inname en het risico op coronaire hartziekten. Het risico nam af met 9% voor elke 10 µg meer inname van vitamine K2, vooral de isomeren MK-7, MK-8 en MK-9. Ook hier werd geen significant verband gevonden tussen de inname van vitamine K1 en het risico op coronaire hartziekten.
In een recente Europese publicatie wordt een risicobeperkende rol van vitamine K bij het ontstaan van (abdominale) aorta aneurysma’s voorgesteld. Een aneurysma is een aandoening waarbij de extracellulaire matrix van een bloedvat is gedegenereerd, met als gevolg een verwijding of uitstulping van dat bloedvat. De doorsnede van het bloedvat kan meer dan anderhalf keer zo groot als normaal worden en uiteindelijk kan de vaatwand zelfs scheuren. Processen die hierbij een rol spelen zijn onder andere ontsteking, verkalking en apoptose van vasculaire gladde spiercellen en oxidatieve stress. Aangezien vitamine K direct of indirect een remmende werking op deze processen kan hebben zou een tekort aan vitamine K mogelijk een rol kunnen spelen bij het ontstaan van aneurysma’s. Evenzo zou vitamine K-suppletie het risico op aneurysma’s kunnen verminderen en de prognose kunnen verbeteren, aldus de auteurs.

Botten en gewrichten
Vitamine K2 verbetert de aanmaak en kwaliteit van botten door carboxylering van het calciumbindend eiwit osteocalcine en door het stimuleren van botopbouwende osteoblasten en het remmen van botafbrekende osteoclasten.
Blijkens een studie van het UMC Utrecht verhoogt suppletie met 45 µg vitamine K2 (MK-7) per dag bij prepuberale kinderen de carboxylering van osteocalcine en het gehalte aan circulerend MK-7. De kans op ten minste één botbreuk gedurende het leven kan met 25% worden verkleind door de toevoeging van vitamine K2 (45 µg/dag) aan een suppletieregime van dagelijks 800 IE vitamine D en 1.200 mg calcium, zo blijkt uit een Canadees onderzoek met postmenopauzale vrouwen.
In een Franse studie met 89 bejaarde vrouwen (gemiddelde leeftijd 81 jaar), van wie er 51 net een heupfractuur hadden opgelopen, is een verband gevonden tussen het optreden van heupfracturen en een verlaagd vitamine K-niveau in het serum. In vergelijking met de gezonde controlegroep hadden de vrouwen met een heupfractuur aanzienlijk lagere waarden van vitamine K1 en de vitamine K2-isomeren MK-7 en MK-8. Veel patiënten hadden zelfs onmeetbaar lage MK-8-waarden.
Uit de Framingham Osteoporosis Study komt naar voren dat ouderen met de hoogste vitamine K-consumptie (mediaan 254 µg/dag) 65% minder risico liepen op een heupfractuur dan degenen die de geringste vitamine K-inname hadden (mediaan 56 µg/dag).
In een groep van 72.327 vrouwen (Nurses’ Health Study) in de leeftijd van 38-63 jaar hadden degenen die 109 µg of meer vitamine K per dag binnenkregen 30% minder kans op een heupfractuur dan de vrouwen die minder dan 109 µg/dag innamen.
In meerdere onderzoeken is vastgesteld dat vooral vitamine K2 van belang is voor het behoud van sterke botten en vitamine K1 in veel mindere mate.
Uit een review en meta-analyse van zeven gerandomiseerde onderzoeken met controlegroepen met in totaal 800 patiënten blijkt dat vitamine K2 (MK-4) in een zeer hoge dosering van 45 mg/dag het risico op wervelbreuken met 60%, heupfracturen met 77% en andersoortige botbreuken met 81% kan verminderen.

De botmineraaldichtheid (BMD) is afhankelijk van de vitamine K-status. Uit een Koreaanse studie met 337 gezonde vrouwen in de leeftijd van 20 tot 70 jaar komt een significant omgekeerd verband tussen het serumgehalte ongecarboxyleerd osteocalcine en de BMD van de lumbale wervelkolom naar voren. De hoogste gehaltes ongecarboxyleerd osteocalcine werden gevonden bij vrouwen in de leeftijdscategorieën 20 en 50. Dit duidt erop dat er een grotere behoefte is aan vitamine K bij een hoge bot-turnover (twintigers) en het begin van de menopauze (vijftigers).
In meerdere reviews is een effect van vitamine K2 op de BMD bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose vastgesteld. Vitamine K2 verlaagt het serumgehalte ongecarboxyleerd osteocalcine, verhoogt in bescheiden mate de BMD van de lumbale wervelkolom en verlaagt het aantal fracturen (vooral wervelfracturen).
Bij een groep van 1.662 Japanse mannen van 65 jaar en ouder zorgde een hogere consumptie van vitamine K2-rijke natto voor een significant hogere BMD en significant lagere serumgehaltes ongecarboxyleerd osteocalcine.

Het gebruik van glucocorticoïden, zoals prednison, is de belangrijkste oorzaak van secundaire osteoporose door medicijngebruik. Langdurig gebruik van deze medicijnen kan tot een afname van de BMD leiden. Bij een groep patiënten met chronische nierfilterontsteking (glomerulonefritis) die prednison kregen was na acht weken de BMD van de lumbale wervelkolom met gemiddeld 3,19% afgenomen. Bij degenen die tevens vitamine K2 (45 mg/dag) kregen bleef deze daling uit.
In een kleinschalige studie kregen 20 kinderen (leeftijd van 4-14 jaar) die werden behandeld met prednison en vitamine D3 al dan niet extra vitamine K2 (ca. 2 mg/kg/dag). Na twaalf weken was de lumbale BMD en het gehalte gecarboxyleerd osteocalcine significant toegenomen bij de kinderen die extra vitamine K2 kregen.

Er is toenemend bewijs dat vitamine K van belang kan zijn bij de preventie van artrose. Zo is er een verband gevonden tussen een gebrekkige inname van vitamine K en een verhoogde kans op artrose in de knie of hand. In een Amerikaanse studie met 1.180 deelnemers (gemiddelde leeftijd 62 jaar) hadden degenen met een subklinisch vitamine K-tekort 56% meer kans op het ontwikkelen van knieartrose en meer dan tweemaal zoveel kans op kraakbeenlaesies dan de deelnemers met een adequate inname van vitamine K.
Vitamine K2 heeft tevens een gunstig effect bij reumatoïde artritis (RA). Zo blijkt uit enkele onderzoeken dat de vitamine K2-isomeer MK-4 RA synoviale cellen in apoptose kan laten gaan. In een studie kregen 84 RA-patiënten dagelijks ofwel 100 µg vitamine K2 (MK-7) ofwel een placebo. Na drie maanden was de ziekteactiviteit significant afgenomen en waren diverse markers verbeterd. Vitamine K2 in zeer hoge doseringen (45 mg/dag) vermindert in een Japanse onderzoek de mate van ontsteking door het verlagen van de waarden van C-reactief proteïne (CRP; ontstekingsmarker).

Overige
– Kanker. In diverse in-vitro studies wekt vitamine K2 apoptose op in kankercellen, waaronder long-, blaas- en prostaatkankercellen, onder andere door de productie van reactieve zuurstofverbindingen. Tevens kan vitamine K2 de proliferatie van kankercellen remmen door het initiëren van groeiarrest in deze cellen. Daarbij speelt remming van de NF-κB-activiteit een cruciale rol. Verder blijkt vitamine K2 in-vitro gunstig voor verschillende typen leukemiecellen doordat het de differentiatie kan bevorderen. In een Japanse studie kregen 40 vrouwen met een verhoogd risico op leverkanker ofwel dagelijks 45 mg vitamine K2 (MK4) ofwel een placebo. Suppletie met vitamine K2 verminderde de kans op leverkanker significant: na verloop van tijd werd bij 2 van de 21 vrouwen die MK4 kregen en bij 9 van de 19 vrouwen die een placebo kregen een hepatocellulair carcinoom vastgesteld. Uit een review van klinische studies (in totaal 930 patiënten met leverkanker die een curatieve operatie hadden ondergaan) blijkt dat vitamine K2 het aantal tumorrecidieven na 2 en 3 jaar vermindert, maar niet na 1 jaar, en de 1-, 2- en 3-jaarsoverleving vergroot. Het Deutsche Krebsforschungszentrum heeft de vitamine K1– en K2-consumptie van 11.319 mannen in kaart gebracht. Na een gemiddelde follow-up van 8,6 jaar werd een verband vastgesteld tussen een hogere vitamine K2-inname en een kleinere kans op geavanceerde prostaatkanker. Voor vitamine K1 werd geen relatie gevonden.
– Type II-diabetes. Uit diverse humane studies blijkt dat vitamine K2-suppletie de insulinegevoeligheid en glucosetolerantie kan verbeteren, insulineresistentie kan voorkomen en daardoor de kans op type II-diabetes kan verkleinen. Uit een studie van het UMC Utrecht, waaraan ruim 38.000 mannen en vrouwen in de leeftijd van 20-70 jaar deelnamen, bleek na een follow-up periode van ruim tien jaar een verband tussen een hogere inname van vitamine K2 en een significant kleinere kans op type II-diabetes. Bij een groep van 33 gezonde jonge mannen (gemiddelde leeftijd 29 jaar) resulteerde vitamine K2-suppletie (30 mg MK4/dag) na vier weken in een grotere insulinegevoeligheid, mogelijk als gevolg van een hogere concentratie gecarboxyleerd osteocalcine. In een recente grootschalige review wordt bevestigd dat vitamine K2 de insulinegevoeligheid verbetert via het osteocalcine-metabolisme. Verder komt naar voren dat vitamine K2 de insulineresistentie verbetert dankzij de ontstekingsremmende eigenschappen en verlaging van de lipiden, dat vitamine K2 een meer significant effect op type II-diabetes heeft dan vitamine K1 en dat elke 10 µg extra inname van vitamine K2 het risico op type II-diabetes met 7% verkleint.

(WD)

Bronnen

  • Wikipedia (nl): Vitamine K; geraadpleegd 09-2019.
  • RIVM: Nederlands voedingsstoffenbestand (NEVO); geraadpleegd 09-2019.
  • De Boer E: Vitamine K2: veelzijdige antiverouderingsnutriënt met essentiële functie in het calciummetabolisme; Tijdschrift voor Orthomoleculaire Geneeskunde 25(1):42-45, 25(2):51-56, 2010.
  • Wei FF et al.: Central Hemodynamics in Relation to Circulating Desphospho-Uncarboxylated Matrix Gla Protein: A Population Study; Journal of the American Heart Association 8(7):e011960, 2019.
  • Westenfeld R et al.: Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial; American Journal of Kidney Diseases 59(2):186-195, 2012.
  • Knapen MH et al.: Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial; Thrombosis and Haemostasis 113(5):1135-1144, 2015.
  • Geleijnse JM et al.: Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study; Journal of Nutrition 134(11):3100-3105, 2004.
  • Gast GC et al.: A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease; Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 19(7):504-510, 2009.
  • Petsophonsakul P et al.: Role of Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Switching and Calcification in Aortic Aneurysm Formation; Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 39(7):1351-1368, 2019.
  • van Summeren MJ et al.: The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children; British Journal of Nutrition 102(8):1171-1178, 2009.
  • Gajic-Veljanoski O et al.: Vitamin K supplementation for the primary prevention of osteoporotic fractures: is it cost-effective and is future research warranted?; Osteoporosis International 23(11):2681-2692, 2012.
  • Hodges SJ et al.: Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture; Journal of Bone and Mineral Research 8(10):1241-1245, 1993.
  • Iwamoto J: Vitamin K2 therapy for postmenopausal osteoporosis; Nutrients 6(5):1971-1980, 2014.
  • Huang ZB et al.: Does vitamin K2 play a role in the prevention and treatment of osteoporosis for postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials; Osteoporosis International 26(3):1175-1186, 2015.
  • Booth SL et al.: Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women; American Journal of Clinical Nutrition 71(5):1201-1208, 2000.
  • Feskanich D et al.: Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study; American Journal of Clinical Nutrition 69(1):74-79, 1999.
  • Cockayne S et al.: Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials; Archives of Internal Medicine 166(12):1256-1261, 2006.
  • Kim SM et al.: Correlation of undercarboxylated osteocalcin (ucOC) concentration and bone density with age in healthy Korean women; Journal of Korean Medical Science 25(8):1171-1175, 2010.
  • Fujita Y et al.: Association between vitamin K intake from fermented soybeans, natto, and bone mineral density in elderly Japanese men: the Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) study; Osteoporosis International 23(2):705-714, 2012.
  • Schwalfenberg GK: Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for Human Health; Journal of Nutrition and Metabolism 2017:6254836, 2017.
  • Yonemura K et al.: Protective effect of vitamins K2 and D3 on prednisolone-induced loss of bone mineral density in the lumbar spine; American Journal of Kidney Diseases 43(1):53-60, 2004.
  • Inoue T et al.: Inverse correlation between the changes of lumbar bone mineral density and serum undercarboxylated osteocalcin after vitamin K2 (menatetrenone) treatment in children treated with glucocorticoid and alfacalcidol; Endocrine Journal 48(1):11-18, 2001.
  • Misra D et al.: Vitamin K deficiency is associated with incident knee osteoarthritis; American Journal of Medicine 126(3):243-248, 2013.
  • Abdel-Rahman MS, Alkady EA, Ahmed S: Menaquinone-7 as a novel pharmacological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: A clinical study; European Journal of Pharmacology 761:273-278, 2015.
  • Ebina K et al.: Vitamin K2 administration is associated with decreased disease activity in patients with rheumatoid arthritis; Modern Rheumatology 23(5):1001-1007, 2013.
  • Dasari S et al.: Vitamin K2, a menaquinone present in dairy products targets castration-resistant prostate cancer cell-line by activating apoptosis signaling; Food and Chemical Toxicology 115:218-227, 2018.
  • Yoshida T et al.: Apoptosis induction of vitamin K2 in lung carcinoma cell lines: the possibility of vitamin K2 therapy for lung cancer; International Journal of Oncology 23(3):627-632, 2003.
  • Duan F et al.: Vitamin K2 Induces Mitochondria-Related Apoptosis in Human Bladder Cancer Cells via ROS and JNK/p38 MAPK Signal Pathways; PLoS One 11(8):e0161886, 2016.
  • Sakai I et al.: Novel role of vitamin K2: a potent inducer of differentiation of various human myeloid leukemia cell lines; Biochemical and Biophysical Research Communications 205(2):1305-1310, 1994.
  • Xv F et al.: Research progress on the anticancer effects of vitamin K2; Oncology Letters 15(6):8926-8934, 2018.
  • Habu D et al.: Role of vitamin K2 in the development of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis of the liver; JAMA 292(3):358-361, 2004.
  • Zhong JH et al.: Postoperative use of the chemopreventive vitamin K2 analog in patients with hepatocellular carcinoma; PLoS One 8(3):e58082, 2013.
  • Nimptsch K, Rohrmann S, Linseisen J: Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg); American Journal of Clinical Nutrition 87(4):985-992, 2008.
  • Manna P, Kalita J: Beneficial role of vitamin K supplementation on insulin sensitivity, glucose metabolism, and the reduced risk of type 2 diabetes: A review; Nutrition 32(7-8):732-739, 2016.
  • Beulens JW et al.: Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes; Diabetes Care 33(8):1699-1705, 2010.
  • Choi H et al.: Vitamin K2 Supplementation Improves Insulin Sensitivity via Osteocalcin Metabolism: A Placebo-Controlled Trial; Diabetes Care 34(9):e147, 2011.
  • Li Y et al.: Effect of vitamin K2 on type 2 diabetes mellitus: A review; Diabetes Research and Clinical Practice 136:39-51, 2018.

< Terug