Melatonine

Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is een neurohormoon dat in de hersenen uit het aminozuur tryptofaan wordt geproduceerd door de epifyse of pijnappelklier (glandula pinealis). Daarnaast komt het hormoon in zeer bescheiden hoeveelheden (ng/100 g) voor in voedingsmiddelen als (Montmorency-)kersen, walnoten, maïs en gember.
De aanmaak en het vrijkomen van melatonine in de hersenen wordt gestimuleerd door duisternis en geremd door licht. Daarvoor staat de pijnappelklier via een multisynaptische verbinding in contact met de retina. Vlak voor het slapen gaan zijn de bloedwaarden van melatonine het hoogst. Melatonine grijpt aan op de MT1- en MT2-receptoren. De MT1-receptoren zijn vooral gelegen in de nucleus suprachiasmaticus, een kleine groep zenuwcellen in de hypothalamus die de biologische klok vormen. De voornaamste functie van melatonine is het reguleren van verschillende circadiaanse ritmes, zoals het slaap-waakritme en de lichaamstemperatuur.

Melatonine wekt slaap op door het afzwakken van een door de nucleus suprachiasmaticus gegenereerd activerend signaal. Het langzaam wegglijden in de slaap is mogelijk dankzij een voldoende slaapbehoefte die zich opstapelt gedurende de dag en het onderdrukken van een alertheidssignaal dat dit proces overdag tegengaat. Dit alertheidsignaal van de nucleus suprachiasmaticus zwakt af onder invloed van melatonineafgifte en geeft de opgestapelde slaapbehoefte de overhand. Mensen bij wie melatonine niet op tijd wordt aangemaakt blijven alert ondanks hun opgebouwde slaapschuld. Zo zou een verstoorde melatoninebalans de oorzaak kunnen zijn van diverse slaapstoornissen en vermoeidheidsklachten.

Slaapproblemen
In een meta-analyse uit 2013 naar de effectiviteit van melatonine bij slaapstoornissen zijn 19 studies met in totaal 1.683 deelnemers bekeken. De toegediende doseringen melatonine varieerden van 0,1-5 mg. De inslaaptijd werd significant bekort met 7-10 minuten. Verder nam de slaapduur significant toe (8-12 minuten) en verbeterde de slaapkwaliteit. Naarmate studies langer duurden of de dosering melatonine hoger was, werd het effect op de inslaaptijd en de slaapduur groter.
Ook in een andere meta-analyse op basis van 17 studies met 284 voor het merendeel gezonde deelnemers zonder relevante klachten, anders dan slapeloosheid, bleek melatonine zinvol. De inslaaptijd was 4 minuten korter, de totale slaapduur was 12,8 minuten langer en de slaap-efficiency (percentage van het aantal minuten slaap ten opzichte van het aantal minuten in bed) nam met 2,2% toe.

In een recente Tunesische studie is het effect van melatonine op de duur en kwaliteit van de slaap na een zware fysieke inspanning onderzocht. Tien jonge mannelijke atleten (gemiddelde leeftijd 15,4 jaar) moesten om 8 uur ’s avonds de zgn. YoYo Intermittent Recovery Test (YYIRT) uitvoeren. De YYIRT is een intervaltest die het vermogen van een sporter om herhaaldelijk een intensieve arbeid te leveren evalueert. Bij de YYIRT moet de sporter gedurende een bepaalde tijd intensieve aerobe inspanning leveren (oplopende snelheden) met na ieder interval 10 seconden rust. Vervolgens kregen de atleten 10 mg melatonine of een placebo en werd tussen 22.15 u. en 7.00 u. een polysomnogram (slaapregistratie) gemaakt. ’s Morgens moesten de atleten een enquête met betrekking tot hun algeheel welbevinden invullen en een cognitieve test, een reactievermogentest en een aantal lichamelijke oefeningen doen. Minimaal 1 week later werd het experiment herhaald.
De atleten in de melatonine-groep sliepen langer (+ 24,5 min.) en de slaap-efficiency (+ 4,47%), diepe slaap (+ 1,73%) en REM-slaap (+ 2,15%) namen significant meer toe dan in de placebogroep. Verder was de inslaaptijd korter (- 8,4 min.), evenals de momenten van wakker zijn na inslapen (- 11 min.) en de fase 1- (sluimeren; – 1,7%) en fase 2-slaap (lichte slaap; – 1,9%) en voelden de atleten zich ’s morgens fitter en hadden ze minder last van spierpijn als ze melatonine hadden gekregen. Ook scoorden ze beter in de cognitieve test wat betreft snelheid en prestatie, maar niet in nauwkeurigheid, en was hun reactievermogen beter. Er waren geen verschillen in fysieke prestaties tussen beide groepen.
Uit de resultaten komt duidelijk naar voren dat atleten na zware fysieke inspanning beter slapen, meer uitrusten en fitter ontwaken bij gebruik van melatonine.

Een vooral bij tieners en jongvolwassenen voorkomende circadiane ritmestoornis is het vertraagde slaapfase syndroom (DSPS;  Delayed Sleep Phase Syndrome). Hierbij is het gebruikelijke slaappatroon twee uur of meer verlaat. Mensen met DSPS hebben moeite met in slaap vallen tot laat in de avond en met op tijd opstaan voor werk of school. Het slaappatroon is verder normaal, alleen later dan (sociaal) wenselijk is. Het functioneren overdag kan ernstig beperkt worden door slaapgebrek. Het kan leiden tot overmatige slaperigheid overdag, vermoeidheid en concentratiestoornissen. Bij mensen met DSPS komt de melatonineproductie ook later op gang, waardoor ze ook pas veel later het gevoel krijgen dat ze willen gaan slapen.
Onderzoekers van de Universiteit van Utrecht, de Radboud Universiteit Nijmegen en het ziekenhuis Gelderse Vallei in Ede hebben een meta-analyse verricht om duidelijkheid te krijgen over de effecten van melatoninesuppletie bij DSPS. In totaal voldeden 5 onderzoeken met 91 volwassenen en 4 onderzoeken met 226 kinderen aan de inclusiecriteria. Melatoninesuppletie vervroegde de start van de endogene melatonineafgifte met gemiddeld 1 uur en 10 minuten en het moment van inslapen met 40 minuten. De inslaaptijd werd met gemiddeld 23 minuten bekort. Het moment van ontwaken en de totale slaapduur veranderden niet significant.
De onderzoekers stellen dan melatoninesuppletie van nut kan zijn bij DSPS maar benadrukken dat het moment van toediening zeer bepalend kan zijn voor het effect van melatonine.

Melatonine blijkt ook gunstig te werken bij patiënten met autisme spectrum stoornis (ASS). Bij ASS-patiënten komen veelvuldig slaapproblemen voor. Deze bestaan uit langere tijd tot inslapen, vaak ’s nachts wakker worden en vroeg wakker worden. De algemene slaapkwaliteit is hierdoor slechter.
In een kleinschalig Brits onderzoek kregen 17 kinderen met ASS en ernstige slaapproblemen drie maanden lang melatonine tot een maximum van 10 mg/dag of een placebo. Melatonine verbeterde de inslaaptijd (gemiddeld 47 minuten korter) en de slaapduur (gemiddeld 52 minuten langer), maar niet het aantal keren ’s nachts ontwaken.
Amerikaanse onderzoekers vonden soortgelijke effecten van melatonine in een meta-analyse van studies met ASS-patiënten. De inslaaptijd was 66 minuten korter dan voor het begin van de interventie en 39 minuten korter in vergelijking met placebo. De melatoninegebruikers sliepen 73 minuten langer dan voor het begin van de interventie en 44 minuten langer dan de placebogroep. Ook in deze analyse werd geen effect van melatonine gevonden op het aantal keren ’s nachts wakker worden.
Aangezien melatonine een korte halfwaardetijd (tijd die nodig is om de hoeveelheid van een stof in het bloed te halveren) van slechts 40 minuten heeft, zou gefaseerde afgifte een meerwaarde kunnen hebben voor diegenen die goed inslapen op melatonine met directe afgifte, maar problemen hebben met doorslapen en weer voortijdig wakker worden.
In een Israëlische studie is het effect van melatonine met gefaseerde afgifte onderzocht op de slaapduur en inslaaptijd bij 125 kinderen (leeftijd 2-17,5 jaar) met ASS, al dan niet in combinatie met ADHD, en neurogenetische aandoeningen. Deze kinderen, bij wie slaaptherapie op basis van gedragsveranderingen niet tot verbetering van de slaap had geleid, kregen 13 weken lang 2 mg melatonine met gefaseerde afgifte, of een placebo. Na 3 weken werden de eerste resultaten bekeken. Kinderen bij wie de slaapduur met minder dan 1 uur was toegenomen kregen vanaf dat moment dagelijks 5 mg melatonine.
Na 13 weken was de slaapduur in de behandelgroep toegenomen met gemiddeld 57,5 minuten (placebo: 9,14 minuten) en de inslaaptijd verkort met gemiddeld 39,6 minuten (placebo: 12,5 minuten). Het sneller inslapen ging niet gepaard met eerder wakker worden en slaaponderbrekingen kwamen wat minder voor. Bovendien bleek melatonine even effectief bij kinderen met of zonder ADHD als bijkomende aandoening.

Uit meerdere onderzoeken komt duidelijk naar voren dat melatonine met gefaseerde afgifte in doseringen vanaf 2 mg vooral 55-plussers met slaapproblemen kan helpen: een kortere inslaaptijd, minder nachtelijk ontwaken, betere slaapkwaliteit, meer uren slaap en aangenamer ontwaken.
In een Britse studie is het effect van melatonine met gefaseerde afgifte vergeleken met de slaapmiddelen temazepam en zolpidem. Daarbij is met name gekeken naar eventuele veranderingen in de zgn. trage-golf-slaap of diepe slaap, de derde fase van de non-rem slaap. Diepe slaap is belangrijk voor het vastleggen van herinneringen en om de hersenen tot rust te laten komen. Zestien gezonde mannen en vrouwen van middelbare leeftijd (55-64 jaar) kregen zolpidem (10 mg), temazepam (20 mg), melatonine (2 mg) of een placebo. Uit het slaap-EEG bleek dat temazepam en zolpidem gedurende de hele nacht de diepe slaap aanzienlijk verkortten in vergelijking met de placebo. Melatonine met gefaseerde afgifte had slechts een bescheiden invloed op de diepe slaap.

Jetlag
Uit een Cochrane review komt naar voren dat melatonine zeer effectief is in het voorkomen en verminderen van jetlag. Inname van melatonine rond bedtijd op de plaats van bestemming (22.00-00.00 u.) vermindert jetlag als gevolg van vluchten door vijf of meer tijdzones, maar ook reizigers die minder dan vijf tijdzones doorkruisen kunnen er baat bij hebben. Dagdoseringen van 0,5-5 mg blijken even effectief, met dien verstande dat mensen na een dosering van 5 mg sneller in slaap vallen en beter slapen dan na een dosering van 0,5 mg. Doseringen hoger dan 5 mg lijken niet effectiever. De effectiviteit neemt waarschijnlijk toe als meer tijdzones worden gepasseerd en is minder bij vluchten van oost naar west. Daarnaast is het tijdstip van inname belangrijk. Als melatonine op de verkeerde tijd wordt ingenomen, bijvoorbeeld vroeg in de morgen, kan dat slaperigheid tot gevolg hebben en de aanpassing aan de lokale tijd vertragen.

Overige
Uit in-vitro onderzoek is gebleken dat melatonine de groei van tumorcellen kan remmen. Andere mogelijke antikanker-eigenschappen van melatonine zijn onder andere antioxidant werking, immuun stimulerende werking en ontstekingsremming. Volgens enkele studies zouden patiënten met hormoon gerelateerde tumoren, zoals borst- en prostaatkanker, lagere melatoninespiegels hebben dan mensen zonder kanker. Patiënten met een laag melatonineniveau zouden een grotere kans hebben op het ontwikkelen van borst- of prostaatkanker. Lage melatoninespiegels worden ook in verband gebracht met baarmoeder-, long-, maag- en darmkanker.
Blootstelling aan licht in de nacht, zoals tijdens nachtdiensten, onderdrukt de endogene melatonineproductie. In een prospectief onderzoek is gekeken naar een mogelijk verband tussen roulerende nachtdiensten en het risico op darmkankers onder de vrouwelijke deelnemers aan de Nurses’ Health Study. Daaruit is gebleken dat vrouwen die ten minste drie nachtdiensten per maand draaien gedurende vijftien jaar of langer 35% meer kans op colorectale kanker hebben.
Daarnaast wordt melatonine toegepast ter ondersteuning van chemotherapie. Melatonine zou vanwege de antioxidatieve eigenschappen de vrije radicalen die ontstaan door de chemotherapie kunnen neutraliseren. Bovendien kan het hormoon via beïnvloeding van het immuunsysteem het effect van chemotherapie versterken. Voor dergelijke toepassingen worden meestal echter veel hogere doseringen (20-50 mg) melatonine gebruikt.

Ook blinde mensen kunnen baat hebben bij melatonine, zowel met directe afgifte als met gefaseerde afgifte. Blinden hebben vaak ernstige slaapproblemen, zoals het non-24-uurs slaap-waak syndroom (free-running circadian rhythm disorder; FRD). Mensen met deze aandoening hebben een circadiaans ritme van langer dan een etmaal, meestal 25-27 uur, waardoor hun ontwaak- en bedtijd steeds verder opschuift en niet meer synchroon loopt met ritme van dag en nacht. FRD komt vaak voor bij blinden omdat hun biologische klok niet kan worden gesynchroniseerd aan de hand van licht en donker. Als gevolg daarvan wordt zowel ’s nachts als overdag op wisselende tijden melatonine aangemaakt door het lichaam. Aanmaak van melatonine overdag zorgt bij patiënten voor slaapproblemen ’s avonds en de behoefte om dutjes te doen overdag.
In eerder onderzoek is al vastgesteld dat melatonine met directe afgifte in doseringen van eenmaal daags 0,5-10 mg in de avond (variërend van eenmaal tot gedurende enkele maanden) bij blinden met FRD niet alleen de slaap verbetert maar ook circadiaanse ritmes kan aanpassen aan het maatschappelijk bepaalde dag-nacht ritme en de endogene melatonine- en cortisolproductie in de pas kan laten lopen met een 24-uurs cyclus.
Aan een Israëlisch onderzoek namen 13 blinden deel die 2 mg melatonine met gefaseerde afgifte of een placebo kregen. Na zes weken vielen de blinde mensen die melatonine kregen gemiddeld bijna 29 minuten eerder in slaap, sliepen gemiddeld 43 minuten langer en werden gemiddeld 37 minuten later wakker. Gaandeweg de interventie werden de onderlinge verschillen wat betreft inslaap- en ontwaakmoment tussen de patiënten in de melatonine-groep steeds kleiner. Daaruit zou kunnen worden afgeleid dat melatonine met gefaseerde afgifte een synchroniserend effect heeft op het circadiaanse ritme van slapen en waken.

Er zijn aanwijzingen dat patiënten met episodische migraine baat kunnen hebben bij gebruik van melatonine. In een Braziliaans onderzoek met 32 migrainepatiënten bleek preventief dagelijks 3 mg melatonine een half uur voor het slapen gaan de frequentie, intensiteit en duur van een migraineaanval significant te verminderen.
In een recent dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek worden deze resultaten bevestigd. Dit onderzoek betrof 196 migrainepatiënten (18-65 jaar) die 2-8 keer per maand een migraineaanval hadden. De deelnemers kregen drie maanden lang dagelijks ofwel 25 mg amitriptyline (antidepressivum met een analgetische werking dat migraine kan voorkomen, maar wel veel bijwerkingen kent), ofwel 3 mg melatonine, ofwel een placebo.
Melatonine verminderde het aantal dagen met hoofdpijn het meest: – 2,7, tegenover – 2,2 bij amitriptyline en – 1,1 bij placebo. Melatonine bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de hoofdpijnfrequentie in vergelijking met placebo, maar niet in vergelijking met amitriptyline. Wel was het percentage patiënten met een halvering van de hoofdpijnfrequentie hoger in de melatonine-groep dan in de amitriptyline-groep. Bovendien werd melatonine beter verdragen. De onderzoekers concluderen dat melatonine even effectief is als amitriptyline in het voorkomen van migraine.

Ook lijkt melatonine zinvol als premedicatie voor een operatie. In een onderzoek van de Universiteit van Iowa werden verschillende doseringen melatonine en midazolam (een benzodiazepine) als premedicatie vergeleken. Melatonine in een dosering van 0,05 mg/kg (ca. 3,5 mg) onder de tong verminderde preoperatieve angst, zorgde voor preoperatieve sedatie zonder de bijwerkingen die bij midazolam werden gezien (aantasting van cognitieve en psychomotorische vaardigheden) en zonder nadelige effecten op het postoperatief herstel. Soortgelijke resultaten werden gevonden in een Turks onderzoek met 5 mg melatonine, eveneens zonder de bijwerkingen van midazolam.

(WD)

Bronnen

• Herxheimer A, Petrie KJ: Melatonin for the prevention and treatment of jet lag; Cochrane Database of systematic reviews (2):CD001520, 2002.
• Melatonin; website Natural Medicines. Geraadpleegd 10-2015.
• Shochat T, Haimov I, Lavie P: Melatonin-the key to the gate of sleep; Annals of Medicine 30(1):109-114, 1998.
• Monograph: Melatonin; Alternative Medicine Review 10(4):326-336, 2005.
• Peres MFP et al.: Melatonine, 3 mg, is effective for migraine prevention; Neurology 63(4):757, 2004.
• Gonçalves AL et al.: Randomised clinical trial comparing melatonin 3 mg, amitriptyline 25 mg and placebo for migraine prevention; Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry jnnp-2016-313458, 10 mei 2016 [Epub ahead of print].
• Gagnier JJ; The Therapeutic Potential of Melatonin in Migraines and other Headache Types; Alternative Medicine Review 6(4):383-389, 2001.
• Bos C: Melatonine: Chronobiologische waakhond met onvermoede mogelijkheden; Tijdschrift voor Orthomoleculaire Geneeskunde 25(2-4):4-11, 41-45, 52-56, 2010.
• Jan J, Freeman R, Fast D: Melatonin treatment of sleep–wake cycle disorders in children and adolescents; Developmental Medicine and Child Neurology 41(07):491-500, 1999.
• van Geijlswijk IM, Korzilius HP, Smits MG: The use of exogenous melatonin in delayed sleep phase disorder: a meta-analysis; Sleep 33(12):1605-1614, 2010.
• Brzezinski A et al.: Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis; Sleep Medicine Reviews 9(1):41-50, 2005.
• Naguib M, Samarkandi AH: The comparative dose-response effects of melatonin and midazolam for premedication of adult patients: a double-blinded, placebo-controlled study; Anesthesia and analgesia 91(2):473-479, 2000.
• Acil M et al.: Perioperative effects of melatonin and midazolam premedication on sedation, orientation, anxiety scores and psychomotor performance; European Journal of Anaesthesiology 21(7):553-557, 2004.
• Bartsch C, Bartsch H: Melatonin in cancer patients and in tumor-bearing animals; Advances in Experimental Medicine and Biology 467:247-264, 1999.
• Schernhammer ES et al.: Night-shift work and risk of colorectal cancer in the Nurses’ Health Study; Journal of the National Cancer Institute 95(11):825-828, 2003.
• Wright B et al.: Melatonin versus placebo in children with autism spectrum conditions and severe sleep problems not amenable to behaviour management strategies: a randomised controlled crossover trial; Journal of Autism and Developmental Disorders 41(2):175-184, 2011.
• Rossignol DA, Frye RE: Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis; Developmental Medicine and Child Neurology 53(9):783-792, 2011.
• Gringras P et al.: Efficacy and Safety of Pediatric Prolonged-Release Melatonin for Insomnia in Children With Autism Spectrum Disorder; Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 56(11):948-957, 2017.
• Wade AG et al.: Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes; Current Medical Research and Opinion 23(10):2597-2605, 2007.
• Wade AG et al.: Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety; BMC Medicine 8:51, 2010.
• Lemoine P: Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects; Journal of Sleep Research 16(4):372-380, 2007.
• Sack RL et al.: Entrainment of free-running circadian rhythms by melatonin in blind people; New England Journal of Medicine 343(15):1070-1077, 2000.
• Roth T, Nir T, Zisapel N: Prolonged release melatonin for improving sleep in totally blind subjects: a pilot placebo-controlled multicenter trial; Nature and Science of Sleep 7:13-23, 2015.
• Arbon EL, Knurowska M, Dijk DJ: Randomised clinical trial of the effects of prolonged-release melatonin, temazepam and zolpidem on slow-wave activity during sleep in healthy people; Journal of Psychopharmacology 29(7):764-776, 2015.
• Cheikh M et al.: Melatonin ingestion after exhaustive late-evening exercise improves sleep quality and quantity, and short-term performances in teenage athletes; Chronobiology International, 30 mei 2018:1-13 [Epub ahead of print].

 

< Terug